La diagnosi precoce nell'asma

Corso per medici di medicina generale anno 1999. Relatori: dott. Angelo Sferrazza Papa - dott. Primino Botta. Moderatore: dott. Filippo Luciano Venuto Ore 20.00 Pre-test ore 20.30.

Aspetti clinici dell'asma nel bambino dott. Angelo Sferrazza Papa (Pediatra, M.M.G.) ore 21.15
Aspetti clinici dell'asma nell'anziano dott. Primino Botta ( Geriatra, MMG ) ore 22.00
Correzione dei pre-test e discussione plenaria ore 22.15 Fine dei lavori

L'Asma malattia caratterizzata da episodi ricorrenti di tosse, respiro sibilante, costrizione toracica e dispnea, che ha come momento patogenetico fondamentale uno stato infiammatorio delle vie aeree.
Tale stato infiammatorio rende le vie aeree ipersensibili ad una varietà di stimoli quali allergeni, irritanti chimici, fumo, aria fredda ed esercizio fisico.
Se esposte a tali stimoli le vie aeree possono presentare edema, spasmo della muscolatura liscia, aumento della secrezione di muco, infiltrazione cellulare specialmente eosinofila, lesione e desquamazione epiteliale con conseguente ostruzione delle vie aeree.

Fattori di rischio
E' ormai dimostrato che il fattore di rischio più rilevante per lo sviluppo della malattia, specie nei bambini, è l'esposizione al fumo del tabacco, agli allergeni (forfore animali, polvere domestica da acari, ecc.), agli inquinanti atmosferici e agli irritanti chimici presenti nell'ambiente di lavoro.

Obiettivi di trattamento

controllare e prevenire l'insorgenza dei sintomi (tosse, dispnea)
mantenere una normale attività del paziente con normale funzione polmonare
prevenire le riacutizzazioni della sintomatologia

Terapia farmacologica
Negli ultimi anni è diventata unanime il riconoscimento dell'importanza di controllare lo stato infiammatorio all'inizio del processo somministrando glicocorticoidi per via inalatoria come trattamento eiettivo di prevenzione, contenendo la necessità in tal modo di ricorrere ai beta2 adrenergici schort-acting o long-acting, teofilline, antileucotrieni ed altri che possono essere considerati di seconda linea o da associare ai glicocorticoidei inalanti per migliorare il controllo dei sintomi e ridurre la variabilità giornaliera.

GLICOCORTICOIDI
Sono i più potenti antinfiammatori disponibili per il trattamento dell'asma;
la loro efficacia è determinalta da molteplici fattori:

Diminuzione della attivazione e del raclutamento delle cellule infiammatorie,
riduzione della permeabilità vascolare,
riduzione della produzione di muco,
potenziamento della risposta ai farmaci beta2-adrenergici.

In condizioni di normale assorbimento gastro/intestinale la somministrazione di questi farmaci per via orale o parenterale è equivalente.
L'utilizzo per uso sistemico per lunghi periodi porta alla comparsa di numerosi effetti collaterali (soppressione dell'asse ipotalamo/ipofisario, osteoporosi, cataratta posteriore sottocapsulare, ipertrigliceridemia, glaucoma, strie cutanee, necrosi avascolare, ritardi di crescita); per tale motivo l'utilizzo per via parenterale è andata gradatamente riducendosi con l'introduzione e la dimostrata efficacia dei glicocorticoidi inalatori, che oggi sono considerati il caposaldo della terapia antinfiammatoria dell'asma. Tale via di somministrazione permette infatti una distribuzione diretta sulle vie respiratorie di dosi relativamente basse di farmaco topicamente attivo ed un elevato grado di inattivazione al primo passaggio epatico della quota di cortisonico deglutita.
Le evidenze suggeriscono che l'utilizzo precoce di glicocorticoidi inalatori può prevenire nel lungo periodo il declino della funzionalità polmonare conseguente a fibrosi bronchiale causata dall'infiammazione non trattata.
Il dosaggio di un asma persistente prevede dosaggi iniziali elevate (1500 - 2000 mcg/die di beclometasone dipropionato o dosi equivalenti di altri steroidi), al fine di prevenire rapidamente ad un controllo ottimale della condizione; a ciò si fa seguire una graduale riduzione del dosaggio giornaliero fino alla dose più bassa efficace per un determinato paziente fino ad arrivare a una dose di mantenimento di 500 - 1000 mcg di beclometasone dipropionato o dosi equivalenti di altri steroidi (budesonide, flunisolide, fluticasone, triamcinolone).

Effetti sistemici:
anche i glicocorticoidi inalatori se impiegati a lungo termine possono provocare effetti sistemici dose/dipendente; dimostrazioni sempre più consistenti relativi ai più recenti glicocorticoid di elevata potenza, quali il fluticasone propionato mettono in evidenza un profilo meno favorevole di effetti sistemici, anche se questo può essere in parte compensato dalla possibilità di utilizzare dosi di mantenimento efficaci più basse.
Tre diversi studi dose-risposta hanno evidenziato che, una volta corrette le differenze nella portata topica, per dosi equivalenti (in microgrammi) di budesonide e fluticasone (metà dose rispetto al primo), quest'ultimo presenta più effetti sistemici, quantificabili in 1.5 volte superiore tramite misurazione con indici sensibili di soppressione surrenalica (Thorax).
Tra gli effetti sistemici l'osteoporosi deve essere tenuta presente nelle donne in menopausa; il trattamento a lungo termine con i glicocorticoidi per via inalatoria si associa inoltre con maggior rischiodi cataratta. La comparsa di strie cutanee appare più frequente nei pazienti più anziani e si associa a soppressione ipotalamo/surrenalica, costituendo quindi un elemento di allarme per la ricerca degli altri effetti collaterali.
Riguardo a effetti sfavorevoli locali, l'incidenza della candidosi orale può essere ridotta facendo uso di spaziatori di ampio volume che limitano la deposizione del farmaco nell'orofaringe.

CROMONI
Il disodiocromoglicato e il nedocromile sono due farmaci antinfiammatori utilizzati nel trattamento dell'asma cronico strutturalmente differenti, ma con proprietà simili. Essi sono rapidamente assorbiti nei polmoni e possiedono un'elevata sicurezza. agiscono fondamentalmente come stabilizzatori di membrana dei mastociti . entrambi i farmaci non sono broncodilatatori, ma possiedono la capacità di inibire l'attivazione delle cellule infiammatorie e il rilascio di mediatori.Inibiscono la risposta immediata e ritardata indotta dagli allergeni, la broncocostrizione provocata dalle sostanze chimiche, dall'esercizio fisico e dall'aria fredda, e riducono la ipeattività bronchiale. Entrambi i farmaci vengono utilizzati nel trattamento dell'asma moderato e sono indicati a scopo preventivo prima dell'esposizione a stimoli antigenici e prima dell'attività fisica. Il neocromile in particolare può avere un effetto di risparmio dei glicocorticoidi utilizzati per via inalatoria e pertanto trova indicazione in quei pazienti in terapia cortisonica con scarso controllo della sintomatologia nei quali sarebbe indicato un aumento del dosaggio del cortisonico. Si sono dimostrati più efficaci nei pazienti con asma atopico e soprattutto nei bambini. Gli effetti collaterali dei cromoni sono rari e di scarsa importanza.

ANTAGONISTI DEI RECETTORI DEI LEUCOTRIENI
Rappresentano il primo trattamento dell'asma bronchiale derivato da una ricerca di un inibitore di un processo fisiopatologico specifico.
I leucotrieni hanno la proprietà di essere potenti broncodilatatori e di indurre risposte fisiopatologiche simili a quelle associate all'asma (edema tissutale, migrazione degli eosinofili e stimolazione della secrezione da parte delle cellule delle vie respiratorie).
Uno dei principali vantaggi offerto da questi farmaci è dato dalla loro attività per via orale che rende potenzialmente elevata la compliance alla terapia.
La loro efficacia nel trattamento cronico è sata valutata in numerosi studi che hanno previsto periodi di osservazione variabili da 10 gg a 6 mesi.
La loro somministrazione orale migliora la funzione respiratoria, attenua i sintomi dell'asma, riduce la frequenza delle esacerbazioni della malattia che richiedono l'uso dei corticosteroidei per via orale, riduce l'uso di emergenzadei farmaci beta-adrenergici e la dose dei corticoidi inalatori.
Sebbene gli studi fino ad ora effettuati abbiano verificato come l'uso di questi farmacidetermini una riduzione della dose di glicocorticoidi per via orale, la loro efficacia non è stata confrontata ancora sufficientemente con il trattamento con cortisonici per via inalatoria.
Inoltre i dati della letteratura mostrano come il miglioramento del volume di flusso espiratorio al 1° sec. (FEV1) in risposta alla terapia con cortisonici per via inalatoria, sia superiore a quello ottenibile con i farmaci appartenenti a questa classe nei pazienti con asma persistente di grado lieve/moderato.
La loro recente introduzione (primi mesi 1998) non ha ancora permesso di valutare compiutamente i possibili effetti collaterali (sporadici casi clinici di notevole gravità caratterizzati da eosinofilia, insufficianza cardiaca, vasculite eosinofila - s. di Churg-Strauss), interpretabili anche come dovuti a smascheramento di questa sindrome in seguito a riduzione dei glicocorticoidi. Da valutare le possibili interferenze farmacologiche (metabolismo del warfarin).
In considerazione del ridotto numero di studi clinici di confronto tra questi farmaci e quelli della terapia tradizionale, la loro posizione nel'ambito delle linee guida terapeutiche internazionali non è stata ancora definita. Il loro impiego appare comunque indicato nei casi d'asma persistente di moderata entità in cui la terapia tradizionale, correttamene eseguita, non abbia ottenuto risultati soddisfacenti e nella profilassi dell'asma da esercizio fisico.

AGONISTI BETA-2 ADRENERGICI
Agiscono determinando una broncodilatazione mediante stimolazione dei recettori Beta2-adrenergici con produzione finale di AMP-ciclico e rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale; inoltre riducono il rilascio di mediatori infiammatori e migliorano la funzione mocociliare.
Gli agonisti beta2-adrenergici sono i broncodilatatori più potenti e con maggior rapidità di azione utilizzati nella pratica clinica.
La disponibilità in differenti formulazioni e in svariati sistemi di somministrazione conferisce a quesa categoria di farmaci una grande versatilità di utilizzo.
La via inalatoria è considerata la via di scelta poichè aumenta la selettività bronchiale di questi farmaci e consente un raggiungimento di una broncodilatazione massimale con effetti collaterali minimi rispetto ad altre modalità di somministrazione.
In conseguenza della loro rapida attività broncodilatatrice e broncoprotettiva (capacità di inibire o ridurre la broncocostrizione indotta da vari stimoli), i Beta2-adrenergici a breve durata d'azione sono i farmaci di scelta per le riacutizzazioni dell'asma e per prevenire l'asma indotto dall'esercizio fisico.
Paradossalmente la loro rapidità di azione e la loro potente attività broncodilatatrice può portare, nell'utilizzo a lungo termine, ad un abuso da parte del paziente con un peggioramento del controllo della malattia se questi non vengono utilizzati in associazione con farmaci antinfiammatori. Perciò un aumento di frequenza di utilizzo dei Beta2-adrenergici da parte del paziente viene considerato come un indicatore di un adeguato controllo della malattia che richiede una valutazione medica.
Gli effetti collaterali dei Beta2-adrenergici comprendono temori, tachicardia, ansietà. Tuttavia questi effetti sono quasi del tutto assenti quando tali farmaci vengono somministrati per via inalatoria.

ANTICOLINERGICI
La teofillina è un farmaco che continua ad essere utilizzato nel trattamento dell'asma sia negli adulti che nei bambini.
E' un broncodiatatore metilxantinico, che possiede anche effetti extrapolmonare, fra cui il miglioramento della contrattilità della muscolatura respiratoria.
Ha un ristretto indice terapeutico; è efficace alla concentrazione serica di 28 - 83 micromoli/L (5 - 15 microgrammi/ml) per cui risulta prudente monitorare periodicamente la teofillinemia tenendo conto che, a causa del metabolismo epatico, può essere influenzata da numerosi fattori (età, dieta, presenza di malattie, interazioni farmacologiche).
Lo stato febbrile e una dieta con elevato contenuto di carboidrati riducono il metabolismo della teofillina.
Riguardo alle interazioni farmacologiche la fenintoina, il fenobarbital, la carbamazepina e la rifampicina aumentano del 25% la clearance della teofillina, mentre i macrolidi, la cimetidina, la ciprofloxacina e i contraccettivi orali riducono la clearance della teofillina del 10 - 20%.
Altri effetti benefici della teofillina sono rappresentati dalla riduzione della fase precoce e tardiva della risposta algi allergeni, da un effetto di risparmio degli steroidi e da una migliorata tolleranza all'esercizio fisico.
Rispetto ai beta2-adrnergici la teofillina presenta una più lenta comparsa d'azione e un minore effetto broncodilatatore, per cui sembra essere meno utile per la terapia dell'asma acuta.
Effetti collaterali dose correlati: nausea, vomito, disturbi del comportamento e del sonno, convulsioni, aritmie). Gli effetti gastrointestinali possono essere intollerabili per alcuni pazienti, anche per livelli sierici nel range terapeutico.
I genitori e gli insegnanti di bambini in terapia con teofillina devono essere informati del fatto che la teofillina può essere responsabile di disturbi dell'apprendimento.

FARMACI IN COMBINAZIONE
Beta2-adrenergici - ipratropio bromuro
L'utilizzo di tali farmaci in un unico spray è stata oggetto di controversie.
Negli studi eseguiti negli anni passati, in cui si confrontava l'utilizzo della terapia in associazione (ipratropio + salbutamolo) in contrapposizione all'utilizzo del solo salbutamolo, i risultati sono stati contrastanti.
Alcuni studi hanno evidenziato che la terapia in associazione presenta una maggiore efficacia rispetto alla terapia con Bete2-adrenergici, altri studi non hanno evidenziato nessun beneficio o un modesto beneficio della terapia in associazione.
Questa discrepanza di risultati ha portato alla realizzazione di tre importanti trial, randomizzati, in doppio cieco, effettuati presso dipartimenti di medicina di urgenza di Canada, Nuova Zelanda e Stati Uniti. Tali studi possiedono complessivamente il campione più numeroso di pazienti (> 1000). Nonostante la grandezza del campione selezionato i tre studi non sono riusciti a dimostrare un miglioramento statisticamente significativo della funzionalità respiratoria con la terapia in associazione rispetto alla terapia con salbutamolo. Successivamente è stata condotta un'analisi combinata dei tre studi allo scopo di valutare complessivamente i risultati. Questa analisi ha evidenziato che la terapia in associazione nell'asma acuta produce un miglioramenti modesto della funzionalità respiratoria, ma riduce la necessità di trattamenti aggiuntivi e il rischio di riacutizzazioni e di ospedalizzazioni. Tali dati comunque necessitano di ulteriori conferme. La terapia in associazione si è invece dimostrata di maggiore efficacia in bambini con asma acuto rispetto alla sola terapia con Beta2-adrenergici. Alcuni trial prospettici, randomizzati e controllati hanno riscontrato un miglioramento statisticamente significativo della funzionalità respiratoria nei bambini. Anche in questo caso i pazienti sottoposti a terapia associativa avevano un minore numero di riacutizzazioni e di opedalizzazioni rispetto ai pazienti in terapia con il solo salbutamolo.
Beta2-adrenergici - glicocorticoidi
La terapia con Beta2-adrenergici e glicocorticoidi in un'unica associazione somministrata per via inalatoria non è stata sufficientemente valutata in letteratura. Nonostante alcuni articoli dimostrino una superiorità in termini di funzionalità respiratoria, rispetto all'utilizzo dei singoli componenti (salbutamolo seguito dall'assunzione di beclometasone e viceversa), questi studi presentano un campione limitato di pazienti e non raggiungono una significatività statistica.
L'utilizzo di formulazioni che combinano dosi prefissate di antinfiammatori con Beta2-adrenergici non è in accordo con le raccomandazioni delle linee guida internazionali, in quanto non consente un adeguamento posologico individualizzato, in prticolare non consente l'utilizzo del dosaggio minimo efficace dei singoli farmaci.

COMPORTAMENTO TERAPEUTICO
Il trattamento a lungo termine della malattia asmatica costituisce un importante problema in conseguenza della natura dinamica del processo patologico.
L'obiettivo della terapia dell'asma cronico è di mantenere un paziente asintomatico in una situazione di stabilità respiratoria con la migliore funzionalità polmonare possibile. Il trattamento farmacologico è basato sulla gravità dell'asma.
Per raggiungere gli obiettivi della terapia sono stati sviluppati numerosi modelli terapeutici che si basano su una strategia “step by step"
Interventi non farmacologici:

controllo ambientale (allergeni ambientali)
identificazione di condizioni coesistenti che possono modificare l'andamento clinico (gerd, sinusite, poliposi nasale, farmaci (fans, bete bloccanti - colliri compresi.
educazione del paziente e dei familiari (spiegare la fisiopatologia della malattia e il meccanismo di azione dei famaci e loro effetti collaterali) (precoce riconoscimento delle riacutizazioni della malattia ) (insegnamento della tecnica corretta di assunzione dei farmaci inalatori).

IMPORTANZA DELLA DIAGNOSI PRECOCE NEL BAMBINO
Circa i 2/3 dei bambini affetti da asma non lo saranno da adulti, mentre circa 1/3, quelli affetti dalle forme più severe, continueranno ad avere sintomi persistenti anche in età adulta.
Molti bambini presentano sintomi riferibili all'asma anche per molti anni prima che venga effettuata una diagnosi corretta.
Ad Helsinki si stima che medialmente, tra la prima comparsa dei sintomi che indicano asma e la diagnosi, trascorra un anno e sette mesi. Quando finalmente viene iniziato il trattamento specifico, in alcuni pazienti la malattia può essere progredita fino ad uno stadio persistente e può essere compromessa parte della funzionalità polmonare.
Queste sono le conseguenze a lungo termine dell'asma non sufficientemente controllata. La maggior parte delle linee guida raccomanda una terapia antinfiammatoria, preferibilmente anche pediatrica, con steroidi inalatori, come trattamento di prima scelta per giungere al controllo della malattia nel più breve tempo possibile. In questo caso si può applicare il concetto di trattamento di induzione.
L'induzione è seguita dal trattamento di mantenimento e dal trattamento delle recidive. Negli adulti una terapia precoce ed efficace con steroidi inalatori consente di ottenere nella maggior parte dei pazienti una remissione di lunga durata e nei pazienti di età pediatrica i pochi studi prospettici sull'intervento precoce di cui disponiamo indicano lo stesso risultato. Si dovrebbe intervenire probabilmente anche prima che si manifestino i primi sintomi dell'asma.
In neonati con età media di 2.6 mesi ricoverati con bronchiolite da virus respiratorio sinciziale (RSV) e trattati con steroidi, nebulizzanti si è osservato come questa terapia, nei due anni successivi di follow up, sembra ridurre il rischio di insorgenza di asma. Si è osservato inoltre, in bambini di 1 - 2 anni sensibilizzati alle graminacee, ai pollini, e agli acari, che il trattamento con cetrizina riduce l'incidenza di asma. Infine i dati preliminari dello studio PAT, condotto in soggetti tra i 5 e i 13 anni affetti da rinite, indicano che, l'immunoterapia per il polline riduce il rischio di asma. Attualmente sono in corso di valutazione in trial clinici anche nuove opzioni terapeutiche di tipo immunologico.
Per attenuare l'infiammazione eosinofila i pazienti di età pediatrica possono essere trattati con anticorpi monoclonali anti IL-5, oppure quelli affetti da asma allergica possono essere trattati con anticorpi anti IgE, che ha dato risultati incoraggianti nei soggetti adulti.. La combinazione di trattamenti farmacologici e immunologici può rappresentare, in un futuro non troppo lontano, la chiave per ottenere la remissione a lungo termine o anche la guarigione della maggior parte dei bambini asmatici.

CONCLUSIONI:
L'asma è una malattia caratterizzata da episodi ricorrenti di tosse, respiro sibilante, costrizione toracica e dispnea, che ha come momento patogenetico fondamentale uno stato infiammatorio delle vie aeree. Tale stato infiammatorio rende le vie aeree ipersensibili ad una varietà di stimoli quali allergeni, irritanti chimici, fumo, aria fredda ed esercizio fisico. Se esposte a tali stimoli le vie aeree possono presentare edema, spasmo della muscolatura liscia, aumento della secrezione di muco, infiltrazione cellulare specialmente eosinofila, lesione e desquamazione epiteliale con conseguente ostruzione delle vie aeree.
Il fattore di rischio più rilevante per lo sviluppo della malattia, specie nei bambini, è l'esposizione al fumo del tabacco, agli allergeni (forfore animali, polvere domestica da acari, ecc.), agli inquinanti atmosferici e agli irritanti chimici presenti nell'ambiente di lavoro.
Obiettivi di trattamento:

controllare e prevenire l'insorgenza dei sintomi (tosse, dispnea)
mantenere una normale attività del paziente con normale funzione polmonare
prevenire le riacutizzazioni della sintomatologia

Interventi non farmacologici:

controllo ambientale (allergeni ambientali)
identificazione di condizioni coesistenti che possono modificare l'andamento clinico (gerd, sinusite, poliposi nasale, farmaci (fans, bete bloccanti - colliri compresi.)
educazione del paziente e dei familiari (spiegare la fisiopatologia della malattia e il meccanismo di azione dei famaci e loro effetti collaterali) (precoce riconoscimento delle riacutizazioni della malattia ) (insegnamento della tecnica corretta di assunzione dei farmaci inalatori).

TERAPIA FARMACOLOGICA:
Negli ultimi anni è diventata unanime il riconoscimento dell'importanza di controllare lo stato infiammatorio all'inizio del processo somministrando gli cocorticoidi per via inalatoria come trattamento eiettivo di prevenzione, contenendo la necessità in tal modo di ricorrere ai beta2 adrenergici schort-acting o long-acting, anticolinergici, antileucotrieni, cromoni, ed altri che possono essere considerati di seconda linea o da associare ai glicocorticoidei inalanti per migliorare il controllo dei sintomi e ridurre la variabilità giornaliera.

FARMACI IN COMBINAZIONE:
Beta2-adrenergici - ipratropio bromuro
Beta2-adrenergici - glicocorticoidi

COMPORTAMENTO TERAPEUTICO:
Il trattamento a lungo termine della malattia asmatica costituisce un importante problema in conseguenza della natura dinamica del processo patologico.
L'obiettivo della terapia dell'asma cronica è di mantenere un paziente asintomatico in una situazione di stabilità respiratoria con la migliore funzionalità polmonare possibile.
Il trattamento farmacologico è basato sulla gravità dell'asma.
Per raggiungere gli obiettivi della terapia sono stati sviluppati numerosi modelli terapeutici che si basano su una strategia "step by step".

NELL'ADULTO:
Negli adulti una terapia precoce ed efficace con steroidi inalatori consente di ottenere nella maggior parte dei pazienti una remissione di lunga durata e nei pazienti di età pediatrica i pochi studi prospettici sull'intervento precoce di cui disponiamo indicano lo stesso risultato.
Oggetti tra i 5 e i 13 anni affetti da rinite, indicano che, l'immunoterapia per il polline riduce il rischio di asma.

NEL BAMBINO:
La maggior parte delle linee guida raccomanda una terapia antinfiammatoria, preferibilmente anche pediatrica, con steroidi inalatori, come trattamento di prima scelta per giungere al controllo della malattia nel più breve tempo possibile. In questo caso si può applicare il concetto di trattamento di induzione. L'induzione è seguita dal trattamento di mantenimento e dal trattamento delle recidive.
Circa i 2/3 dei bambini affetti di asma non lo saranno da adulti, mentre circa 1/3, quelli affetti dalle forme più severe, continueranno ad avere sintomi persistenti anche in età adulta.
Molti bambini presentano sintomi riferibili all'asma anche per molti anni prima che venga effettuata una diagnosi corretta.

NEL NEONATO:
In neonati con età media di 2,6 mesi ricoverati con bronchiolite da virus respiratorio sinciziale (RSV) e trattati con steroidi, nebulizzanti si è osservato come questa terapia, nei due anni successivi di follow up, sembra ridurre il rischio di insorgenza di asma.
Si è osservato inoltre, in bambini di 1 - 2 anni sensibilizzati alle graminacee, ai pollini, e agli acari, che il trattamento con cetrizina riduce l'incidenza di asma.
Infine i dati preliminari dello studio PAT, condottoin soggetti tra i 5 e i 13 anni affetti da rinite, indicano che, l'immunoterapia per il polline riduce il rischio di asma.

BIBLIOGRAFIA

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